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徕卡显微镜干细胞的衰老过程

2014-12-30  发布者:admin 

老化的生理过程是生命的一个基本组成部分。 负责衰老过程,他们有效果的过程是生物医学研究的重要热点之一。 伊冯娜博士Begus-Nahrmann研究干细胞的分子机制及其在衰老和肿瘤发展的哥廷根大学医学中心的作用。 信号蛋白质如p53和p21似乎在这方面发挥重要的作用。 为了研究这些蛋白质在特定细胞类型,所述细胞分离自器官组织用激光显微切割的帮助。


如何干细胞与衰老过程有关?

分子医学在老年学旨在破译衰老过程的机制,并制定改进生活高龄质量的方法。 干细胞研究是该领域最显著的活动之一。

干细胞,其中有各种类型的,都在衰老过程至关重要。 一些干细胞是有关的胚胎发育。 它们是多能干,能够形成一个有机体的所有细胞类型。 这些胚胎干细胞不再发生于成年人。 它们只继续存在作为成体干细胞,器官特异性,即能够仅由一种类型的器官形成两个或三个不同的细胞类型。 骨髓干细胞,例如,仅区分从造血系统象免疫细胞和红血细胞的细胞。 皮肤干细胞形成新的皮肤细胞。奥林巴斯显微镜

对我们来说,成体干细胞是特别有趣的,因为它们已经存在于组织中,并继续在老化过程中存在。 然而,器官特异性干细胞是没有来自其他小区的不同在于,该组织中的老年迅速再生下降的能力。 我们要找出其原因,寻找刺激的成体干细胞,使它们分裂,更有效地再生的组织方式。 我,例如,已经研究了信号的蛋白质p53和p21。

什么是信号蛋白质p53和p21在衰老过程中的作用?

徕卡显微镜我需要给一点背景资料在这里。 有几个原因,一个有机体青睐。 在这个过程中的一个重要方面是端粒在该服务作为一种“保护帽”用于保存细胞的遗传信息的染色体的末端。 因为所谓的“末端复制问题”,一小块该保护盖的在每次细胞分裂时丢失。 从某个角度,端粒不再能够执行它们的保护功能。 这可能导致的遗传信息,染色体的不稳定,因而损失的细胞的变性。 细胞常常肿瘤发展的原因。 因此,一个机制被触发,从进一步分割停止这样的细胞。 这应该是防止患肿瘤这种保护机制被激活和控制一个非常重要的信号分子 - p53蛋白。 这种蛋白质的重要性的事实,P53已停止正常运行,在所有癌症病例有90%是完全缺失可见一斑。

端粒的缩短这发生在干细胞。 在这里,p53基因被激活,以阻止干细胞的进一步分裂。

如果想象的信号级联,蛋白质的p21是p53的下方,是依赖于它的活化。 如果p53蛋白被激活,它可以启动该决定细胞的命运两个不同的信号路径。 一方面,活化的p53可通过p21的到该单元仍能够发挥作用,但不再能够划分情况导致。 细胞的分裂能力是永久抑制:我们讲衰老这里。 另一方面,当端粒的缩短是太远先进且有进一步损害的遗传信息 - 例如作为UV辐射的结果 - 的p53可通过蛋白质的PUMA启动细胞凋亡。 在这种情况下,有针对性的细胞死亡。


肠的不稳定的干细胞在衰老组织不会被删除和朝向更快老化的组织的贡献:免疫组织化学染色,以确定肠干细胞。 在老化的组织与完整的p53的干细胞被删除(左),而它们被保留在组织中与已删除的p53蛋白(右,红色圆圈)。

 

什么是干细胞研究当前形势下,有什么办法正在推行?

我们现在越来越能够理解发生了什么,由于老化造成的端粒在细胞的缩短,并在干细胞的运作,并再生潜在由此造成的损失。 我们的理想目标是减慢老化过程,并改善老化生物体的再生潜力,以及阻止肿瘤发展增加。 要做到这一点,我们需要打破这些过程的细节和理解的干细胞的功能,在老化过程。 这方面的知识将有助于我们了解如何驾驭各种信号蛋白的“智能”对我们有利。

干细胞是一个重要的研究领域。 在德国,科学家们正在集中更多的是由于有关使用胚胎干细胞的道德疑虑的成体干细胞。 然而,道德的问题是不是与胚胎干细胞是唯一的问题。 因为他们的能力,以分化成各种组织和细胞的,它们在理论上提供了巨大的应用潜力。 在现实中,但是,它是困难的在临床应用中,以获得胚细胞在正确的地方,以使它们只产生所希望的细胞类型和不会引起任何不希望的变性。

因此,它可能是一个优点为科学家使用自己的器官特异性干细胞。 首先,这些成体干细胞已经在需要的地方的位置,其次,它们只能分化成几个器官特异性细胞类型。 这减少了细胞变性的可能性。

在医院,这种可能性已经被使用通过移植病人本身或外国的造血干细胞。 化疗和放疗用于治疗癌症也杀死其他频繁分裂的细胞,如毛细胞和那些免疫和造血系统的。 干细胞取自治疗前的患者和还给事后恢复免疫和造血系统的功能。

这也是如何,例如,白血病固化时,由医生从健康供体移植的骨髓干细胞。 干细胞移植的这种方法在本质上是相当容易的,因为该细胞可以通过血液进行分配。 然而,这是不容易做到的固体器官如肝脏。 这将是一个很大的优势在这里能够使用的干细胞的器官本身。

端粒是不是衰老的唯一原因。 它也引起在体内自然产生的,如可溶性因子,细胞因子和激素的循环血液中的物质。 随着年龄的增长,有变化,他们被释放的方式,在我们的身体反应的能力。 这导致了细胞或整个器官的功能的恶化。 这是一个需要更详细研究的另一个领域。 因此内源性物质的检测在我们的血液,他们作为生物标志物,让我们在一个器官或整个有机体的“年龄”的信息的潜力。

你从工作在你的论文得到哪些启示?

在我的论文我用模拟人类的衰老过程的小鼠模型。 在这个系统中,信号蛋白质p53,激活的保护机制,作为短端粒的响应,是在肠上皮关闭。 p53的损失更迅速引起小鼠的年龄。 非功能性干细胞的遗传改变依然存在,小鼠死亡越快。

因此,小鼠的寿命较短,但没有肠道肿瘤。 事实上,我们发现,这是由于肠干细胞,这是必要的肠上皮定期再生的损失。 我们还发现,剩余的几个干细胞试图保存的肠上皮的功能常常表现出基因组的突变,从而导致故障的脏器。

为什么肠道你研究的重点,也就是说,你为什么选择它为你的研究?

我们有几个原因选择肠道作为模型系统:

在我们使用端粒酶缺陷小鼠的老化模型,造血系统和肠内表现出最大的效应。 肠道的降低再生能力导致故障。肠道不再能够吸收和利用的养分。 我们也知道干细胞在肠和哪些细胞类型它们分化成的位置。 此外,肠道具有良好,易于检查结构,即一个强烈显型。 干细胞分裂频繁和分化可以沿着绒毛只要其尖端被观察到。

为了研究p53在衰老过程中扮演的角色,我们希望在这些小鼠关闭p53蛋白。 如已经提到的,p53基因是参与大多数癌症类型的发展。 在整个有机体鼠缺乏该蛋白导致淋巴瘤的发展,这使得p53在相当多的困难老化过程的检查。 因为我们希望避免这种情况,我们使用了衰老模型与端粒酶缺陷小鼠,其中所述蛋白质p53是只在肠道切断。

你认为你的发现将有助于新的研究,甚至治疗方法有关组织老化或肿瘤的发展?

这些见解是衰老过程的理解至关重要的意义。 最重要的是发生了干细胞的内容:当没有更多的p53,非功能性肠干细胞不再除去,失去其以形成一个完整的肠上皮的能力。 因此p53的功能是细胞屏障 - 它挑选出的非功能性干细胞,并防止两个肿瘤发展和与非官能化分化的细胞的器官的再生。 有趣的是,p53的活性,在人的系统在一般情况下,这可能部分地解释为增加肿瘤的发展,也为更明显的老化过程而减小。 我们正在寻找一种方式来保持或增加p53的活性。 那将是有益的,如果我们可以降低改变了干细胞的数量,从而减缓所述组织的老化速率。 此,当然,也可以防止肿瘤的发展。 最重要的是它也应该保持器官功能更好的顶部和更长的时间。 我们的最终目标不是延长寿命本身,而是提高生活晚年的质量。 许多疾病如痴呆,肝硬化和关节疼痛是年龄相关的。 这自然是一件好事,如果我们能提高,使我们能与生活的高品质老去健康我们自己器官的再生能力。

为什么要使用激光显微切割?

激光显微切割可以得到能够以分离的单细胞或特定的细胞类型的巨大优势。 一种细胞培养由某些细胞类型的均匀群体。 然而,组织是由不同类型的细胞。 一个器官,因此主要由不同的分化的体细胞保持其特定的功能。特定于该器官的细胞只占整个器官的一个非常小的比例。 纵观器官作为一个整体,他们是相当代表性不足。 研究特殊干细胞特异性的机制,我们可以使用激光显微切割切出通过在组织特异性标记物可视化干细胞。 这是检查这两个定义的“干细胞库”,并有针对性地分化细胞的唯一途径。 我们现在可以显示重要的信号级联和蛋白质在干细胞或其它分化细胞群,准确地它们是如何调节。 激光显微切割曾在这里开辟了全新的途径。

哪些功能的LMD体系你觉得特别有用吗?

徕卡LMD系统的最有用的特征是细胞与激光器和利用重力向dissectate转移到盖的精确隔离。 该系统使我的工作和卫生及RNA- DNA酶无。 它确保样品的快速,温和的和无污染的隔离,同时正在操作方便精美。 触摸屏是特别节省时间和方便。 与此工具我们可以直接标记和因为我们希望解剖某种类型的许多细胞。 我们也很喜欢盖的控制功能,这使我们能够检查dissectate在微量离心杯,我们使用的预期盖子。

还需要什么令人振奋的有关干细胞和衰老过程中的问题进行研究?

今后,单一的,特定的细胞群的研究 - 而不是完成组织 - 将获得越来越多的重视。 细胞的干净无污染隔离是重要这里。

应该提到的是,不仅存在的基因组的改变,即DNA序列的直接的修改,但也表观遗传变化。 这些不直接涉及的DNA的损失,但会导致错误的或不同的读出的遗传信息。

我们想研究和了解什么把一个小区划分为干细胞或即使该DNA本身是始终不变的分化细胞。 还有一个非常需要研究扔光对这些机制:即表示在这个过程中,以及我们如何最终能控制细胞再生的蛋白质。 考虑慢性肝脏疾病如肝硬化,例如。 起初,肝脏是能够取代垂死的肝细胞。 渐渐地,分化的肝细胞的再生能力被耗尽,并且形成更多的结缔组织。 这些纤维化区域占据了肝细胞的空间,而不能执行它们的功能。 在这种情况下这将是一个优势,不仅激活肝干细胞,还能激发他们进入生产肝细胞。

当然,重要的是我们要找出刺激干细胞需要分化成相应的细胞类型。 这不仅让我们对衰老过程的重要信息。 我们也可以使用知识来治疗慢性疾病。 

该工作组的分子肿瘤学系的哥廷根大学队





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